Nous approchons de l'aboutissement des travaux menés dans le cadre de l'élaboration des Protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS). Les PNDS sont des référentiels de bonne pratique portant sur les maladies rares. L’objectif d’un PNDS est d’expliciter aux professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale et le parcours de soins d’un patient atteint d’une maladie rare. Comme le prévoyait le deuxième plan national maladies rares 2011-2014, ils sont élaborés par les centres de référence et de compétence maladies rares et comportent une partie "synthèse" destinée au médecin traitant. Nous faisons partie des relecteurs désignés du PNDS sur la duplication MECP2. Dès sa parution nous le diffuserons sur ce site et dans le groupe Facebook.

Les caractéristiques du syndrome de duplication du gène MecP2

 

Pour fonctionner normalement, le cerveau humain exige une bonne quantité d’un certain nombre de protéines, y compris MeCP2. Avoir deux fois la quantité normale de MeCP2, conséquence d'une copie supplémentaire du gène MECP2, provoque des troubles neurologiques graves.

 

Le syndrome de la duplication du gène MecP2 (methyl CpG binding protein 2) a été découvert en 2005. Le gène MECP2, lorsqu'il est déficient ou altéré, cause le syndrome de RETT alors que la duplication de ce gène est responsable d'une affection différente, il affecte principalement les garçons. Sa duplication entraine un trouble sévère du développement neurologique caractérisé par :

- Une hypotonie infantile,

- Un retard mental sévère,

- Un retard moteur important,

- Retard des acquisitions,

- Un developpement pauvre du langage, voire absence totale,

- Une spasticité progressive,

- Des infections respiratoires récurrentes : otites, sinusites, pneumopathies sévères,

- Des formes d'épilepsies sévères dans 50 % des cas,

- Dysfonctionnement gastro-intestinal : constipations, aérophagies et/ou reflux.

 

A ces caractéristiques principales, il convient d'ajouter les signes suivants :

 

- Comportements autistiques,

- Hypersalivation,

- Ataxie (Incoordination des mouvements)

- Scoliose fréquente,

- Mouvements stéréotypés des mains, grincement des dents,

- Retard de la croissance,

- Faible taille des pieds et mains,

- Doigts effilés,

- Perte des dents de lait tardive,

- Apnées du sommeil,

- Livido (réseau veineux visible sous une peau fine),

- Régression du développement chez certains garçons,

- Résistance à la douleur,

- Strabisme ou amblyopie (différence d'acuité visuelle entre les yeux),

- Possibilité d'une hypertension artérielle pulmonaire.

Cette liste est pratiquement exhaustive et démontrée par un programme de recherche clinique français (2008-2018) mené sur 59 patients (Consulter ici - Texte complet disponible à partir de la page Publications). Ce programme a été notamment dirigé par le Dr Salima El Chehadeh (Selon l'emplacement de la duplication ces caractéristiques sont plus ou moins atténuées voire inexistantes. On note également des difficultés de déglutition chez les jeunes enfants, cependant il semble que ce problème s'arrange au fûr et à mesure des années.

 

Les causes

 

Le syndrome MECP2 est causée par la duplication de l'ADN sur la région du chromosome Xq28 (28eme partie du bras long du chromosome X). La plupart des enfants atteints par cette pathologie ont hérité de la duplication MECP2 d'une mère porteuse (95%) et dans 5% des cas la duplication est spontanée (de novo). On note aussi une description de triplication. Si la mère est porteuse, le risque de transmission à chaque grossesse est de 50%. Les filles qui héritent de l'anomalie restent des porteuses asymptomatiques. Des tests prénatals pour les grossesses à risque sont fortement conseillés si un membre de la famille a été touché par le syndrome de duplication MecP2.

L'importance et le lieu de la duplication jouent également un rôle important sur la variété des pathologies rencontrées.

 

La duplication Mecp2 n'est pas une maladie neurodégénérative inéluctable comme le syndrome de RETT.

 

Les problèmes d'occlusion sont dus à la duplication du gène voisin de MECP2 (FLNA - Filamine).

 

Un autre gène est également responsable de désordre : Irak1. Selon certaines études, ce gène serait responsable d'un déficit immunitaire et d'une grande fragilité pulmonaire.

 

La région Xq28 contient plusieurs gènes dont le MECP2 et IRAK1, GDI1, FLNA, L1CAM, IDH3G. Le début et la fin en double (points d'arrêt) varient entre les individus. La constatation est désormais établie que la duplication du gène MecP2 joue un rôle important dans les troubles du système nerveux. Des souris génétiquement modifiées avec 2 fois le niveau normal de la proteine MecP2, développent les caractéristiques du syndrome de duplication. Ces études démontrent bien que MecP2 (plutôt que d'autres proteines) est le coupable de cette anomalie. MecP2 a aussi un autre effet : Plus la proteïne est produite, moins les patients ressentent la douleur.

 

Certains enfants présentent également des anomalies (duplication)  sur le chromosome Xq26.3 comprenant 23 gènes.

 

Les filles peuvent présenter le même syndrome que les garçons lorsque la duplication est transportée vers un autosome (chromosome non sexuel). Dans ce cas uniquement, la mauvaise copie n'est pas soumise à l'inactivation du chromosome X. Une dizaine de cas est relevée en France.

 

En France, on dénombre environ 160 cas. Il est raisonnable d'estimer entre 5 à 10.000 enfants atteints dans le monde. L'évolution des techniques de diagnostic génétique devrait conduire à un diagnostic plus précoce et plus important. 

 

En terme d'espérance de vie, différentes études démontrent une mortalité importante vers la vingt-cinquième année. Ce n'est pas la duplication qui en est la cause mais les pathologies (infections respiratoires principalement) qui en sont responsables. Nous avons aussi rencontré des porteurs de l'anomalie de plus de 40 ans.

 

Le point sur la recherche

 

Aujourd'hui des équipes médicales entament des recherches actives sur ce syndrome un peu partout dans le monde et principalement aux USA. L'annonce de la reversibilité du syndrome en 2015 par le Dr Zoghbi a suscité de nombreux espoirs dans toutes les familles touchées par cette anomalie. Il faut cependant tempérer cet élan car ce n'est qu'un début... Les souris génétiquement modifiées ne sont pas des humains et les essais thérapeutiques sur des patients peuvent s'avérer négatifs et cette étape prendra du temps avant de pouvoir envisager la mise au point d'un traitement ! Cette annonce est certe fantastique mais nous devons prendre conscience que même si celà est un pas de géant, un traitement ne sera pas disponible avant de longues années. Le temps de la recherche et de la science n'est pas le temps du patient. La technique "antisens" semble aujourd'hui la plus aboutie et la plus prometteuse. 

 

La thérapie antisens est une forme de traitement contre les maladies génétiques et les infections. Quand un gène particulier est connu comme responsable d'une maladie particulière, il est possible de synthétiser un brin d'acide nucléique (ADN, ARN, ou un analogue chimique) complémentaire, destiné à se fixer à l'ARN messager (ARNm) du gène lors de son expression. Cela a pour conséquence d'inactiver le gène ou de modifier la protéine correspondante. En effet, l'ARNm doit être sous forme simple brin pour pouvoir être traduit. Il est également possible d'affecter l'épissage du pré-ARN, changeant ainsi le contenu en exons de l'ARNm2. Cette séquence d'acides nucléiques de synthèse est appelée anti-sens, car sa séquence de paires de bases est complémentaire à celle de l'ARN messager du gène, qui est appelée la séquence sens.

 

La recherche sur le syndrome de RETT a profité à la recherche sur la duplication MecP2 et le rapprochement des deux équipes de chercheurs aux USA a permis des résultats probants et spectaculaires tout en démontrant l'extrême complexité de cette anomalie.

  

Juillet 2018

Le projet GENIDA

 

Une base de données internationale de collecte d’informations médicales sur les formes génétiques de DI / TSA, pour les familles et professionnels. Plus d'informations

 

• L'un de vos enfants, frères, soeurs ou apparenté proche a des manifestations de déficience intellectuelle (DI) et/ou de troubles du spectre autistique (TSA).

• Il/elle a été diagnostiqué(e) comme porteur d'une mutation affectant un gène ou un petit segment chromosomique, et un spécialiste a conclu que cette mutation était la cause de la DI ou TSA.

 Vous êtes disposé à fournir et mettre à jour des informations médicales qui seront anonymisées et qui permettront de faire progresser la connaissance sur la maladie génétique qui touche votre enfant, frère, soeur ou proche.

 

En vous inscrivant, vous aiderez la recherche sur le syndrome de la duplication MecP2 !