Parlons tout d’abord du génome : Le mot « génome » est la combinaison des mots « gène » et «chromosome ».

Génome : Ensemble de l’information génétique d’un organisme contenu dans chacune de ses cellules sous la forme de chromosomes. Le support matériel du génome est l’ADN, sauf chez certains virus où il s’agit d’ARN.

Gène : Fragment d’ADN contenant toutes les informations nécessaires pour produire un ARN ou, le plus souvent, une protéine. Un gène correspond à une instruction à effectuer par la cellule.

Chromosome : Élément constitutif du génome, composé d’une longue molécule d’ADN. Le génome humain est constitué de 46 chromosomes (23 paires).

Au départ : Le syndrome de Rett

Andreas Rett, un pédiatre viennois, décrivit ce syndrome pour la première fois en 1986. Il fallut une trentaine d’années pour de comprendre les bases génétiques du syndrome de Rett, liés aux mutations du gène MECP2. Des mutations sur le gène MECP2 sont présentes dans 70 à 90% des cas de Rett. Il existe une hétérogénéité phénotypique du syndrome de Rett sans doute liée aux mutations de MECP2, aux mécanismes de l’inactivation de l’X et à d’autres mécanismes de régulation. MECP2 est situé sur le bras long du chromosome X (Xq28) : il suit donc le mode de transmission des maladies liées à l’X. Un déséquilibre de l’activité synaptique est un des aspects majeurs du phénotype. Or, MECP2 joue un rôle crucial pour le développement (notamment post-natal) et le fonctionnement du système nerveux central. MECP2 est présent de façon ubiquitaire (peut être présent dans différentes types de cellules humaines) dans les tissus humains, mais exprimé plus particulièrement au niveau du cerveau. MECP2 s'associe à plusieurs facteurs de transcription dont CREB1 et un grand nombre de gènes, surtout au niveau de l'hypothalamus. Il agit en tant que régulateur épigénétique (relatif à l'influence de l'environnement sur l'expression des gènes), comme activateur ou répresseur de la transcription (en biologie la transcription un processus biologique qui consiste au niveau de la cellule à copier les régions de l'ADN en molécules d'ARN. L'ARN a un rôle essentiel dans les réactions chimiques des cellules...). Au niveau de l’hypothalamus, MECP2 agirait surtout en activateur de la transcription. 

Le gène MecP2 produit une protéine dont on a encore aujourd’hui beaucoup de mal à mesurer le rôle exact. Depuis la découverte du gène MECP2 , des recherches ont permis de comprendre le rôle de la protéine pour laquelle il code : celle-ci aurait une fonction importante dans les neurones matures, dont elle favoriserait le fonctionnement harmonieux. De nombreuses mutations du gène MECP2 ont été identifiées. D'autres causent des maladies du développement cérébral différentes, qui peuvent toucher les deux sexes. Cette diversité d'entités cliniques incite les chercheurs à parler aujourd'hui de MECP2-pathies, c'est-à-dire un ensemble de maladies du fonctionnement cérébral qui partagent une composante génétique commune. Le syndrome de duplication du gène Mecp2 a été découvert en 2005. Des équipes dirigées par Hilde van Esch (Belgique), Dr Zoghbi (USA), Dr Bienvenu (INSERM France - Paris), Pr Vilard (INSERM France - Marseille), Dr Salima EL CHEHADEH (CHRU de Strasbourg) ont entrepris une longue série d’études pour comprendre le fonctionnement du gène MecP2. D’autres recherches sont effectuées en Grande Bretagne, en Allemagne et au Japon.

Historiquement, ces études concernaient principalement le syndrome de Rett d’une part et la duplication MecP2 d’autre part. Ce n’est que depuis quelques années que les laboratoires de recherche ont décidé de mutualiser leurs efforts en travaillant à la fois sur le syndrome de Rett et sur celui de la duplication MecP2. Cette décision a permis de nombreuses avancées mais le travail est encore important et les résultats sont pour la plupart très décevants. 

Cette proposition explorera l'utilisation d'une molécule comme médicament pour inverser les symptômes du syndrome de duplication MECP2, tout d'abord dans un modèle animal et plus tard dans les cellules provenant de patients.

Des données récentes montrent que MECP2, au niveau normal, est nécessaire pour bon fonctionnement neurologique postnatal. La réversibilité des symptômes a été démontrée dans un modèle murin du syndrome de Rett à la normalisation des taux de MECP2, mettant en évidence la plasticité potentielle surprenante du cerveau adulte après correction des mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces troubles. En collaboration avec ISIS Pharmaceuticals Inc., nous avons mis au point un traitement  antisens qui peut de réduire les niveaux de MECP2. Nous allons tout d'abord travailler plus spécifiquement sur des proteines MECP2 car plus efficaces in vivo à l'aide de nos souris MECP2-Tg1 et ensuite tester la capacité des médicaments sélectionnés pour inverser les symptômes chez les souris au niveau comportemental, moléculaire et électrophysiologique. Nous allons ensuite tester l'efficacité des médicaments en inversant le phénotype cellulaire et moléculaire des cellules neuronales dérivées de patients de duplication MECP2. Afin de générer des cellules neurales de la duplication de syndrome MECP2, des biopsies de la peau ont été prises chez les patients et les cellules de la peau (fibroblastes) ont été modifiées et cultivées dans notre laboratoire. En collaboration avec le noyau de cellules souches humaines à Baylor, nous allons reprogrammer les fibroblastes humains pour générer des cellules souches qui pourraient être alors se différencier en neurones.

Si nous établissons que la normalisation des taux de MeCP2 par traitement avec l'aide de certains médicaments, ce serait très encourageant pour les familles. En outre, la mise en place d'un nouveau modèle cellulaire spécifique aux patients va ouvrir une nouvelle zone de recherche et un nouvel outil préclinique pour dépister les modulateurs des niveaux MeCP2. (2017)

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